CORSO FAD: PROTEGGERE DALL’INFLUENZA CON LA VACCINAZIONE

TOPIC 1: Caratteristiche dei virus influenzali

Autori: Claudio Costantino, Vincenzo Restivo, Francesco Vitale Università degli Studi di Palermo, Dipartimento di Scienze per la Promozione della Salute e Materno-Infantile “G. D'Alessandro”

INIZIA IL MODULO

MODULO 1: Vaccinazione antinfluenzale: una strategia di valore per la salute pubblica

TAPPA 1: EPIDEMIOLOGIA - CARATTERISTICHE DEI VIRUS INFLUENZALI

Influenza… cosa ci insegna il passato?

• Una delle più importanti malattie infettive emergenti e riemergenti • Causa elevata morbosità e mortalità in comunità (epidemie) o su scala mondiale (pandemie) • Le epidemie sono associate con un eccesso di mortalità specialmente in alcuni gruppi    di popolazione a rischio quali over 65 o soggetti con comorbosità o donne in gravidanza

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Il virus influenzale è un orthomyxovirus

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• Principale causa di malattie respiratorie    a livello mondiale • Gli orthomyxovirus sono virus estremamente contagiosi    ed in grado di causare malattie di gravità media e severa.      Da solo il virus influenzale è responsabile annualmente    di milioni di decessi • Virus a RNA, monofilamento

Origine del virus influenzale

Kingsbury DW. In: Fields BN et al., eds. Virology. 2nd Edn. New York: Raven Press; 1990: 1076–87.

Virus a RNA, monofilamento, 8 segmenti

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A revision of the system of nomenclature for influenza viruses: a WHO Memorandum  Bulletin of the World Health Organization, 58 (4): 585-591 (1980) AIFA. Bollettino d’informazione sul farmaco. Influenza A H1N1: dal virus alla pandemia

Virus dell’influenza A: un'organizzazione complessa…

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AIFA. Bollettino d’informazione sul farmaco. Influenza A H1N1: dal virus alla pandemia

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E con diverse proteine codificate dall’RNA virale…

1. EMOAGGLUTININA

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Con due protagonisti assoluti:

• Rappresenta l’antirecettore che lega il virione al recettore (acido sialico) in seguito al taglio    delle due subunità (HA1 e HA2) con specifiche proteasi cellulari • Promuove la fusione del virus con la membrana della vescicola endocitica • Agglutina le emazie • Induce Ig protettive • Sono note 16 diverse varietà antigeniche (H1 – H16)

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• Proteina ad attività enzimatica • Scinde l’acido sialico presente nelle glicoproteine del muco (mucose respiratorie) • Facilita il rilascio del virus dalla superficie delle cellule infettate • Bersaglio dei farmaci: - Oseltamivir (Tamiflu) - Zanamivir (Relenza) • Sono note 9 varietà di neuraminidasi (N1-N9)

2. NEUROAMINIDASI

• Adsorbimento virale, mediato da emoagglutinina, a residui di acido sialico    su glicoproteine di superficie cellulare • Internalizzazione virale per endocitosi • Lisi del capside M2-mediata: acidificazione endosomale,    fusione envelope-membrana endocitica HA-mediata • Migrazione del nucleocapside nel nucleo

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Ciclo replicativo del virus influenzale 1

Wohlbold TJ, Krammer F. In the Shadow of Hemagglutinin: A Growing Interest in Influenza Viral Neuraminidase and Its Role as a Vaccine Antigen. Viruses 2014, 6(6), 2465-2494. Review

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• Trascrizione nucleocapside, con formazione di cap-mRNA-poliA • Traduzione citosolica mRNA in proteine HA e NA processate nel RE e nel Golgi e trasferite    alla superficie cellulare • Trascrizione (RNA+) e replicazione del genoma in sede nucleare • Trasferimento RNA nel citosol ed associazione con NP e polimerasi a formare i nucleocapsidi • Formazione dell’envelope di derivazione cellulare • Gemmazione apicale indotta dall’inserzione di HA nella membrana

Ciclo replicativo del virus influenzale 2

La neuroaminidasi del virus invece determina la fusione del virione influenzale e la liberazione del contenuto all’interno della cellula per la sua replicazione

Ciclo replicativo del virus influenzale 3

Wohlbold TJ, Krammer F. In the Shadow of Hemagglutinin: A Growing Interest in Influenza Viral Neuraminidase and Its Role as a Vaccine Antigen. Viruses 2014, 6(6), 2465-2494. Review

L’emoagglutinina si lega quindi ai recettori con acido sialico e il virione subisce una endocitosi all’interno delle cellule

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Come classificare il virus influenzale?

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• Le proteine (M1, M2 e NP) sono tipo-specifici e vengono utilizzate per classificare il TIPO di virus (A, B o C) • I virus influenzali A e B vengono classificati in sottotipi sulla base della struttura antigenica delle loro glicoproteine di superficie - 16 sottotipi di emoagglutinina (da H1 a H16) - 9 sottotipi di neuroaminidasi (da N1 a N9) • Sono inoltre 8 i sottotipi identificati nel virus dell’influenza A umano - 6 emoagglutinine (H1-H3, H5, H7 e H9) e - 2 neuroaminidasi (N1 e N2) • Infine, il virus di tipo C umano ha soltanto 1 sottotipo di emoagglutinina e 1 sottotipo di neuroaminidasi

A revision of the system of nomenclature for influenza viruses: a WHO Memorandum. Bulletin of the World Health Organization, 58 (4): 585-591 (1980)

• Gli antigeni INTERNI (proteine M1 e NP)    sono le proteine tipo-specifiche che determinano il tipo di virus influenzale (A, B o C) • Gli antigeni ESTERNI (emoagglutinina e neuroaminidasi)    sono gli antigeni sottotipo- e ceppo-specifici, che come detto servono ad identificare i sottotipi    di virus influenzali prevalentemente di tipo A

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Quindi ricapitolando…

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Tipo A Animali e uomo Tipo B Solo l’uomo Tipo C Solo l'uomo

A revision of the system of nomenclature for influenza viruses: a WHO Memorandum. Bulletin of the World Health Organization, 58 (4): 585-591 (1980)

Tre tipi di virus:

I virus influenzali umani

Epidemie e pandemie Piccole epidemie (principalmente bambini) Non provoca epidemie (forme cliniche molto lievi)

Epicentro.iss.it; 2018

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I virus influenzali umani di tipo A

I virus di tipo A circolano sia nell'uomo che in altre specie animali e sono ulteriormente suddivisi in sottotipi, distinti in base alle differenze tra le proteine di superficie: emoagglutinina (HA) e neuraminidasi (NA), verso le quali si indirizza la risposta immunitaria dei soggetti infettati o vaccinati. Ad oggi sono stati identificati 16 sottotipi di emagglutinina e 9 di neuraminidasi

I virus influenzali umani di tipo B

I virus di tipo B sono presenti solo nell’uomo e non esistono sottotipi distinti nell’ambito delle loro proteine di superficie emoagglutinina e neuraminidasi. Danno tipicamente solo epidemia stagionale e colpiscono più frequentemente i bambini sotto i 5 anni

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I virus influenzali umani di tipo C

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I virus di tipo C, come già detto, danno una infezione generalmente asintomatica o molto simile al raffreddore comune. Colpiscono esclusivamente l’uomo e non vengono ricercati e monitorati nella sorveglianza stagionale delle malattie a trasmissione respiratoria, né inseriti nel vaccino. Non sono in grado di determinare epidemie

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Virus dell’influenza A: un “Master” di ricombinazione tra specie animali differenti

Tipi emoagglutinina e neuroaminidasi dei virus influenzali di tipo A e specie animali in cui vi sono i recettori specifici

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Nomenclatura dei virus influenzali

1. ANTIGENIC DRIFT

ANTIGENIC DRIFT: graduale modifica della sequenza degli aminoacidi che compongono le Emoagglutinina e Neuroaminidasi. Questo fenomeno riguarda sia i virus A, sia i B (ma negli A avviene in modo più marcato e frequente) ed è responsabile delle epidemie stagionali. Infatti le nuove varianti diventano sufficientemente irriconoscibili agli anticorpi nella maggior parte delle popolazione, così da rendere un ampio numero di individui suscettibile al nuovo ceppo

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Treanor J. Influenza vaccine--outmaneuvering antigenic shift and drift. N Engl J Med. 2004;15;350(3):218-20

Come si modifica il virus influenzale?

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DRIFT: come osservato in figura, le lievi modifiche amminoacidiche sui recettori di superficie del virus influenzale emoagglutinina e/o neuroaminidasi non permettono agli anticorpi generatisi durante la stagione influenzale precedente di legarsi al virus della stagione influenzale successiva e quindi “diminuiscono” sostanzialmente la risposta immunitaria

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Cosa causa l’antigenic DRIFT nella nostra risposta immunitaria?

Keeping the memory of influenza viruses - Génération et persistance de la mémoire immunitaire contre les virus d’influenza B. Combadièrea, b *, S. Sibéril a, D. Duffya a) Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) U945, University of Pierre-and-Marie-Curie (UPMC), University Paris 06, France b) Laboratory of Immunity and Infection, Assistance publique-Hopitaux de Paris, 91, boulevard de l’Hôpital, 75634 Paris cedex 13, France

ANTIGENIC SHIFT: fenomeno che riguarda solo i virus influenzali di tipo A e consiste nella comparsa nell'uomo di un nuovo ceppo virale con emoagglutinina e/o neuroaminidasi appartenente a un sottotipo diverso da quelli comunemente circolanti nell'uomo. Sono dovuti per lo più a riassortimenti tra virus umani e animali (aviari o suini)

Treanor J. Influenza vaccine--outmaneuvering antigenic shift and drift. N Engl J Med. 2004;15;350(3):218-20.

2. ANTIGENIC SHIFT

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Come osservato in figura, le sostanziali modifiche di uno o entrambi i recettori di superficie del virus influenzale emoagglutinina e/o neuroaminidasi non permettono agli anticorpi generatisi durante la stagione influenzale precedente di riconoscere il virus nelle stagioni successive di fatto “annullando” la risposta immunitaria e causando delle pandemie influenzali

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Cosa causa l’antigenic SHIFT nella nostra risposta immunitaria?

Caratteristiche epidemiologiche dell'influenza

• Infettività relativamente alta (2.2 < R0 < 3.6) • Periodo di incubazione breve (1-4 giorni [media 2 giorni]) • Contagiosità (dal giorno prima l’esordio dei sintomi a 3-5 giorni dopo, in media 10 giorni) • Manifestazioni cliniche non specifiche (ILI) • Facilità di trasmissione

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• Comune: grandi goccioline "droplets" (secrezioni nasali, faringee, tosse, contatto con saliva) • Comune: fomiti • Rara: trasmissione aerea a lunga distanza

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Vie di trasmissione influenza

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L'influenza è una malattia respiratoria altamente trasmissibile attraverso goccioline respiratorie (droplets) che vengono espulse da tosse o starnuti di individui infetti. Può anche essere diffusa attraverso il contatto con superfici contenenti goccioline di individui infetti, e successivamente toccandosi la bocca o il naso (CDC, 2005)

• Iniziale infezione citocida del tratto respiratorio superiore (cellule ciliate, cellule secernenti muco) • Possibile diffusione al tratto respiratorio inferiore • Guarigione facilitata dalla produzione di IF e della risposta cellulo-mediata (cellule NK e T)

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Infezione e risposta immunitaria

• “Protezione” mediata da anticorpi anti-HA • Risposta anticorpale specifica per ciascun ceppo influenzale ed anti-NA • Risposta cellulo-mediata è generica ed è in grado di agire su ceppi diversi appartenenti    allo stesso tipo (A o B) • Sintomatologia e durata della malattia dipendenti da azione IF, dalla risposta cellulo-mediata    e dall’entità del danno tessutale • Generalmente autolimitante, rimane circoscritta al polmone

Infezione ed evoluzione clinica

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