TOPIC 2: Evoluzione della circolazione dei virus influenzali

Autori: Claudio Costantino, Vincenzo Restivo, Francesco Vitale Università degli Studi di Palermo, Dipartimento di Scienze per la Promozione della Salute e Materno-Infantile “G. D'Alessandro”

INIZIA IL MODULO

MODULO 1: Vaccinazione antinfluenzale: una strategia di valore per la salute pubblica

CORSO FAD: PROTEGGERE DALL’INFLUENZA CON LA VACCINAZIONE

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Webster RG, Kendal AP, Gerhard W. Analysis of antigenic drift in recently isolated influenza A (H1N1) viruses using monoclonal antibody preparations. Virology 1979; 96:258

Le mutazioni maggiori (antigenic shift) che si verificano a distanza di anni determinano l’insorgenza di una pandemia. Tuttavia le continue mutazioni minori (antigenic drift) determinano annualmente l’insorgenza dei focolai epidemici. Le epidemie dovute ad antigenic drift sono solitamente meno estese e severe rispetto alle epidemie o pandemie associate ad antigenic shift. Si ritiene che l’antigenic drift origini da mutazioni puntiformi nei segmenti del gene dell'RNA che codificano per l'emoagglutinina o la neuraminidasi, verificandosi in sequenza mentre il virus si diffonde attraverso una popolazione suscettibile. I cambiamenti dell'emoagglutinina che provocano antigenic shift sono di così grande entità che non possono essere spiegati soltanto da mutazioni puntiformi

TAPPA 1: EPIDEMIOLOGIA - EVOLUZIONE DELLA CIRCOLAZIONE DEI VIRUS INFLUENZALI

Antigenic shift e drift del virus influenzale

Insorgenza di epidemie influenzali

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Le lievi modifiche di emoagglutinina e/o neuroaminidasi causano l’antigenic drift. Il virus Hx/Nx generatosi con lo shift degli anni precedenti muta solo leggermente e questo permette sempre dei picchi di trasmissione della patologia influenzale ma in questi casi in ambiti geografici e temporali più “circoscritti” determinando le classiche epidemie annuali

Caratteristiche delle epidemie influenzali (1/2)

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Le epidemie di influenza hanno una distribuzione stagionale ed una durata caratteristica. Un fattore che può condizionare il tipo di ceppi influenzali predominanti durante una stagione influenzale è la sieroprotezione tra i bambini durante la stagione precedente. In uno studio bambini e adulti sono stati testati per gli anticorpi contro ceppi influenzali circolanti localmente durante tre stagioni influenzali consecutive. In tale studio il sottotipo influenzale con i più bassi tassi di sieroprotezione nei bambini è coinciso con quello dominante durante la successiva epidemia invernale Il tasso di protezione nei bambini è importante per ipotizzare le future epidemie perché i bambini diffondono maggiormente le infezioni virali respiratorie

Bresee J, Hayden FG. Epidemic influenza--responding to the expected but unpredictable. N Engl J Med 2013; 368:589. Su WJ, Shao PL, Liu MT, et al. Low seroprotection against preseasonal influenza local strains in children might predict the upcoming epidemic influenza strains. Clin Infect Dis 2010; 51:171

Bresee J, Hayden FG. Epidemic influenza-responding to the expected but unpredictable. N Engl J Med 2013; 368:589. Su WJ, Shao PL, Liu MT, et al. Low seroprotection against preseasonal influenza local strains in children might predict the upcoming epidemic influenza strains. Clin Infect Dis 2010; 51:171

Caratteristiche delle epidemie influenzali (2/2)

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Le epidemie di influenza si verificano quasi esclusivamente durante i mesi invernali negli emisferi settentrionale e meridionale. È molto raro rilevare virus dell’influenza in altri momenti, anche se durante i mesi caldi sono state segnalate singole infezioni e persino epidemie. Soltanto nelle regioni tropicali l'influenza si può verificare durante tutto l'anno. In uno studio sull'infezione da virus influenzali confermati in laboratorio provenienti da 85 paesi, il verificarsi di più di un periodo epidemico di influenza all'anno era più comune nei paesi tropicali (41%) rispetto ai paesi temperati (15%). Inoltre, si sono verificati focolai di influenza estiva nei paesi dell'emisfero settentrionale e meridionale sulle navi da crociera. Il volume dei viaggi aerei è stato collegato alla diffusione transnazionale dell'influenza

Moura FE. Influenza in the tropics. Curr Opin Infect Dis 2010; 23:415. Azziz Baumgartner E, Dao CN, Nasreen S, et al. Seasonality, timing, and climate drivers of influenza activity worldwide. J Infect Dis 2012; 206:838. Brownstein JS, Wolfe CJ, Mandl KD. Empirical evidence for the effect of airline travel on inter-regional influenza spread in the United States. PLoS Med 2006; 3:e401

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Stagionalità delle epidemie influenzali

Caratteristiche delle epidemie influenzali

I focolai di influenza iniziano tipicamente in modo brusco, raggiungono il picco in un periodo di 2-3 settimane e durano due o tre mesi. Nella maggior parte dei focolai, la prima indicazione dell'attività dell'influenza è un aumento delle malattie respiratorie febbrili nei bambini, seguito da un aumento delle malattie simil-influenzali negli adulti Gli aumenti di assenteismo dal lavoro e da scuola sono di solito elementi conseguenti alle epidemie. La maggior parte dei focolai ha un tasso di attacco del 10-20% nella popolazione generale, ma le percentuali possono superare il 50% nelle pandemie. Sono stati segnalati tassi di attacco straordinariamente elevati nelle popolazioni istituzionalizzate e chiuse

Bresee J, Hayden FG. Epidemic influenza-responding to the expected but unpredictable. N Engl J Med 2013; 368:589. Glezen WP, Couch RB. Interpandemic influenza in the Houston area, 1974-76. N Engl J Med 1978; 298:587. Monto AS, Kioumehr F. The Tecumseh Study of Respiratory Illness. IX. Occurence of influenza in the community, 1966-1971. Am J Epidemiol 1975; 102:553

Figure 1. Percentages of Patients Visits for Influenza-like Illness and Number of Reported Deaths among Children for the 2012-2013 Season to Date and for Selected Previous Seasons

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Tra i fattori che determinano l'estensione e la gravità dei focolai la suscettibilità della popolazione, determinata dalla prevalenza degli anticorpi contro il virus circolante, gioca un ruolo importante. La maggior parte dei focolai cessano quando una grande quantità di individui suscettibili non è più presente nella popolazione. Possono esserci variazioni nella gravità della malattia causate da diversi tipi di virus influenzali. In alcuni studi, i virus dell'influenza A/H3N2 di solito causava una malattia più grave, seguita dai virus dell'influenza B e con i virus dell'influenza A/H1N1 che causavano la malattia meno grave. Anche se, durante la stagione influenzale 2010-2011, il ceppo pandemico dell'influenza A/H1N1 ha determinato una malattia più grave dell'influenza A/H3N2 o dell'influenza B sia nei bambini che negli adulti che erano stati ospedalizzati

Gravità delle epidemie influenzali

Huang SS, Banner D, Fang Y, et al. Comparative analyses of pandemic H1N1 and seasonal H1N1, H3N2, and influenza B infections depict distinct clinical pictures in ferrets. PLoS One 2011; 6:e27512. | Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Estimates of deaths associated with seasonal influenza -United States, 1976-2007. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2010; 59:1057. | Chaves SS, Aragon D, Bennett N, et al. Patients hospitalized with laboratory-confirmed influenza during the 2010-2011 influenza season: exploring disease severity by virus type and subtype. J Infect Dis 2013; 208:1305.

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Modalità associata all'epidemia influenzale

In uno studio di modeling basato sulle schede di morte e sui dati di sorveglianza dell'influenza, che aveva come obiettivo di stimare la mortalità respiratoria associata all'influenza in 33 paesi tra il 1999 e il 2015, il tasso medio annuo di mortalità variava da 0,1 a 6,4 per 100.000 individui <65 anni di età, da 2,9 a 44,0 per 100.000 in quelli tra 65 e 74 anni, e da 17,9 a 223,5 per 100.000 nei soggetti ≥75 anni. I più alti tassi di mortalità sono stati stimati nell'Africa sub-sahariana (da 2,8 a 16,5 per 100.000) e nel Sud-est asiatico (da 3,5 a 9,2 per 100.000). È stato stimato che da 291.243 a 645.832 decessi respiratori associati all'influenza stagionale si verificano ogni anno in tutto il mondo (da 4,0 a 8,8 per 100.000)

Iuliano AD, Roguski KM, Chang HH, et al. Estimates of global seasonal influenza-associated respiratory mortality: a modelling study. Lancet 2017. Thompson WW, Shay DK, Weintraub E, et al. Mortality associated with influenza and respiratory syncytial virus in the United States. JAMA 2003; 289:179

I virus dell'influenza hanno un genoma segmentato che può comportare alti tassi di riassortimento tra virus che co-infettano la stessa cellula. Il riassortimento tra virus umano e animale può causare la comparsa di ceppi pandemici. Tali eventi hanno determinato l’insorgenza dei virus che hanno causato le pandemie del 1957, del 1968 e del 2009  Si presuppone che il riassortimento tra virus dell'influenza aviaria e umana possa essersi verificato quando sono state rilevate infezioni dell'influenza aviaria A/H5N1 nell'uomo ad Hong Kong nel marzo 1997, momento in cui si è avuta un'estesa epidemia di influenza aviaria A/H5N1 nel pollame. Anche se tale virus riassortante non è stato rilevato, la potenzialità di tale riassortimento rimane preoccupante, data l'elevata mortalità dell’influenza aviaria A/H5N1 nell'uomo

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Ellis JS, Alvarez-Aguero A, Gregory V, et al. Influenza AH1N2 viruses, United Kingdom, 2001-02 influenza season. Emerg Infect Dis 2003; 9:304. Paget WJ, Meerhoff TJ, Goddard NL, EISS. Mild to moderate influenza activity in Europe and the detection of novel A(H1N2) and B viruses during the winter of 2001-02. Euro Surveill 2002; 7:147

Antigenic shift del virus influenzale

La Pandemia si verifica tipicamente in seguito ad un antigenic shift di emoagglutinina e/o neuroaminidasi dei virus influenzali di Tipo A. Compare di fatto un nuovo virus Hx/Nx Questa modifica, trovando la popolazione “scoperta” dal punto di anticorpale, permette una ampia circolazione del virus a livello mondiale determinando per l’appunto una Pandemia

Insorgenza di pandemie influenzali

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Periodo interpandemico

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Il periodo caratterizzato da epidemie influenzali annuali e compreso tra una pandemia ed una successiva viene definito “periodo interpandemico”

È impossibile conoscere con certezza quando per la prima volta il virus influenzale abbia infettato l‘uomo o quando si sia verificata la prima pandemia influenzale. Tuttavia, molti storici concordano che l’anno 1510, circa 500 anni fa, segni il primo riscontro di una pandemia influenzale

Morens DM, Taubenberger JK, Folkers GK, Fauci AS. Pandemic influenza's 500th anniversary. Clin Infect Dis 2010; 51:1442

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La prima pandemia influenzale

Figure 1. Five centuries of documented influenza pandemic [7] with a timeline of selected significant events related to understanding and controlling influenza, 1510-2010. *The pandemic of 1977-1978 is often not considered a pandemic, because it represented the return of a 1950s-era descendant of the 1918 pandemic virus [7].

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Pandemie del 20° secolo

Taubenberger JK, Reid AH, Krafft AE, et al. Initial genetic characterization of the 1918 "Spanish" influenza virus. Science 1997; 275:1793. Masurel N, Marine WM. Recycling of Asian and Hong Kong influenza A virus hemagglutinins in man. Am J Epidemiol 1973; 97:44. | Kendal AP, Schieble J, Cooney MK, et al. Co-circulation of two influenza A (H3N2) antigenic variants detected by virus surveillance in individual communities. Am J Epidemiol 1978; 108:308.

• La pandemia del 1918 e del 1919 (influenza spagnola) fu associata all’emergenza      di un antigenic shift sia nell'emoagglutinina (H1) che nella neuraminidasi (N1) dell'influenza A • Nel 1957, il passaggio a H2 ed N2 provocò una grave pandemia • Nel 1968, si verificò un antigenic shift che coinvolse solo l'emoagglutinina (da H2N2 a H3N2)    e la pandemia risultante fu meno estesa di quella vista nel 1957 • Nel 1977 è emerso un virus influenzale A con uno shift in H1N1. La pandemia risultante colpì    soprattutto giovani individui che non avevano un’immunità pre-esistente al virus H1N1    (cioè, quelli nati dopo l'ultima diffusione dei virus H1N1 dal 1918 al 1957) • Dal 1977, i sottotipi A/H1N1 e A/H3N2 insieme ai virus dell'influenza B sono circolati    frequentemente contemporaneamente • L'emergere di un nuovo virus riassortante H1N1 umano-suino-aviario nel marzo 2009    ha provocato una pandemia

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Antigenic shift e pandemie influenzali

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Mortalità delle pandemie influenzali

Simonsen L, Clarke MJ, Schonberger LB, et al. Pandemic versus epidemic influenza mortality: a pattern of changing age distribution. J Infect Dis 1998; 178:53. Taubenberger JK, Morens DM. 1918 Influenza: the mother of all pandemics. Emerg Infect Dis 2006; 12:15

Sebbene i tassi di mortalità da influenza siano in genere sproporzionatamente più alti tra gli anziani ed i bambini durante le epidemie influenzali, uno spostamento nella distribuzione dell'età si è visto durante le pandemie Durante la pandemia influenzale del 1918, alti tassi di mortalità si sono verificati non solo agli estremi dell'età, ma anche nei giovani di età compresa tra i 20 ei 40 anni. Anche durante la pandemia del 2009, sono stati rilevati alti tassi di mortalità tra bambini e giovani adulti

Caratteristiche della pandemia del 1918

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Taubenberger JK, Morens DM. 1918 Influenza: the mother of all pandemics. Emerg Infect Dis. 2006 Jan;12(1):15-22

• Pandemia grave: 50-100 milioni di morti in tutto il mondo • Ha colpito soprattutto adulti giovani e sani: rapida morte      per insufficienza respiratoria • Diverse "wave": in quelle successive coinvolti pazienti    più anziani • Clinical attack rate: 25-40% • Case fatality rate: 2-4%

La pandemia del 1918 e del 1919 ha causato da 50 a 100 milioni di morti in tutto il mondo ed ha avuto tassi di mortalità particolarmente alti tra gli adulti sani di età compresa tra 15 e 34 anni. Un tasso di mortalità altrettanto elevato non si è verificato in questa fascia di età in altre pandemie o epidemie di influenza A sia precedenti che successive. L'intero genoma del ceppo del 1918 è stato sequenziato ed ha fornito delle informazioni sulle origini del virus. La sequenza e le analisi filogenetiche del genoma del virus del 1918 suggeriscono che esso è derivato interamente da un antenato che originariamente infettava gli uccelli e si adattava agli umani

Patogenesi della pandemia del 1918

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Johnson NP, Mueller J. Updating the accounts: global mortality of the 1918-1920 "Spanish" influenza pandemic. Bull Hist Med 2002; 76:105. Morens DM, Fauci AS. The 1918 influenza pandemic: insights for the 21st century. J Infect Dis 2007; 195:1018. Kobasa D, Takada A, Shinya K, et al. Enhanced virulence of influenza A viruses with the haemagglutinin of the 1918 pandemic virus. Nature 2004; 431:703. Hoft DF, Belshe RB. The genetic archaeology of influenza. N Engl J Med 2004; 351:2550.

Dunn FL. Pandemic influenza in 1957; review of international spread of new Asian strain. J Am Med Assoc. 1958;8;166(10):1140-8.

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Clinical attak rate: 25% Case fatality rate: 0,2% Mortalità totale 70.000 negli Stati Uniti, 1 milione in tutto il mondo

Influenza asiatica 1957 Febbraio: • identificato nuovo ceppo H2N2 • poca memoria immunitaria • mutazione riassortante (aviaria/umana) • pandemia minore Giugno: • colpisce silenziosamente il confine degli Stati Uniti Settembre: • epidemia da "back to school", altissima mortalità Febbraio 1958: • seconda ondata che colpisce soprattutto gli anziani

Caratteristiche della pandemia del 1957

Burk RF, Schaffner W, Koenig MG. Severe influenza virus pneumonia in the pandemic of 1968-1969. Arch Intern Med. 1971 Jun;127(6):1122-8

Influenza Hong Kong 1968 Ceppo H3N2 riassortante Popolazione maggiormente colpita: > 65 anni Clinical attack rate: 20-25% Case fatality rate: 0,1% Mortalità: 35.000 negli Stati Uniti, <1 milione in tutto il mondo Pandemia del 20°secolo: • immunità dalla precedente influenza asiatica • migliore assistenza medica, antibiotici • diminuzione delle infezioni secondarie • simile ad una grande epidemia

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Caratteristiche della pandemia del 1968

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L'influenza nei suini è stata riconosciuta per la prima volta durante la pandemia influenzale dal 1918 al 1919 ed un virus dell'influenza suina è stato isolato per la prima volta da un essere umano nel 1974. Tra il 1958 e il 2005 sono stati segnalati 37 casi di influenza suina tra i civili, di questi sei casi (17%) hanno portato al decesso. Il 44% delle persone infette aveva un'esposizione ai suini conosciuta

Myers KP, Olsen CW, Gray GC. Cases of swine influenza in humans: a review of the literature. Clin Infect Dis 2007; 44:1084

Emergenza di virus influenzali di tipo A nell'uomo

Caratteristiche genetiche ed antigeniche della pandemia del 2009

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La pandemia iniziata nel marzo 2009 è stata causata da un virus dell'influenza A/H1N1 che non era stato precedentemente riconosciuto nei suini o negli esseri umani. La maggior parte dei geni del ceppo pandemico proveniva da virus dell'influenza suina (il 30,6% dai ceppi dell'influenza suina nordamericana, il 17,5% dai ceppi di influenza suina euroasiatica), seguiti da ceppi di influenza aviaria del Nord America (34,4%) e ceppi di influenza umana (17,5%). L'analisi delle caratteristiche antigeniche e genetiche del virus dell'influenza A/H1N1 pandemico hanno dimostrato che i suoi segmenti genici circolavano da molti anni e che la mancanza di sorveglianza nei suini è la ragione probabile per cui questo ceppo non era stato riconosciuto prima della pandemia del 2009

Trifonov V, Khiabanian H, Rabadan R. Geographic dependence, surveillance, and origins of the 2009 influenza A (H1N1) virus. N Engl J Med 2009; 361:115. Cohen J. Swine flu outbreak. Out of Mexico? Scientists ponder swine flu's origins. Science 2009; 324:700. Smith GJ, Vijaykrishna D, Bahl J, et al. Origins and evolutionary genomics of the 2009 swine-origin H1N1 influenza A epidemic. Nature 2009; 459:1122.

Uno dei virus dell'influenza suina che ha contribuito con segmenti genici al ceppo che ha causato la pandemia del 2009 potrebbe essere correlato al ceppo che ha causato la pandemia influenzale del 1918

Zhang J, Zhang Z, Fan X, et al. 2009 pandemic H1N1 influenza virus replicates in human lung tissues. J Infect Dis 2010; 201:1522. | Couch RB, Atmar RL, Franco LM, et al. Antibody correlates and predictors of immunity to naturally occurring influenza in humans and the importance of antibody to the neuraminidase. J Infect Dis 2013; 207:974. | Agrati C, Gioia C, Lalle E, et al. Association of profoundly impaired immune competence in H1N1v-infected patients with a severe or fatal clinical course. J Infect Dis 2010; 202:681.

Tropismo del virus pandemico del 2009 e risposta immunitaria

In uno studio sull'attività di replicazione del virus dell'influenza A/H1N1 pandemico nelle cellule polmonari umane, è stato dimostrato che questo si replica nelle cellule epiteliali alveolari di tipo 2. La replicazione era più efficace rispetto al virus dell'influenza H1N1 stagionale, ma meno rispetto al virus dell'influenza aviaria H5N1. In uno studio che ha valutato le risposte immunitarie all'infezione influenzale A/H1N1 pandemico, i pazienti con infezione grave o fatale avevano un’alterazione della differenziazione delle cellule T effettrici e non rispondevano alla stimolazione mitotica. Un'alta espressione di CD95 (marker di apoptosi) è stata trovata su cellule T anergiche. Questi risultati mostrano un'associazione tra l’immuno-competenza dell'ospite e la gravità dell’infezione da influenza A/H1N1 pandemica

Expression of nucleoprotein (NP) in lung tissues infected with influenza viruses ex vivo. Panels b, f and j show sections containing significant numbers of NP positive cells (more than 15–20 positive cells in one microscope field, 200x amplification)

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In uno studio sull'associazione genome-wide in Cina, un polimorfismo che riduceva l'espressione di CD55, una proteina regolatrice del complemento, sui monociti era associato ad una grave infezione da influenza H1N1 pandemica. Inoltre, l'influenza H1N1 pandemica promuoveva l'espressione di CD55 e quest’ultima proteggeva le cellule epiteliali respiratorie dalla lisi mediata dal complemento. Questi risultati dimostrano che un polimorfismo che riduce l'espressione di CD55 è associato ad una grave infezione da virus influenzale H1N1 pandemico, probabilmente attraverso l'eliminazione degli effetti protettivi dell'espressione di CD55

Expression of CD55 in the context of 2009 pandemic influenza A virus subtype H1N1 (A[H1N1]pdm09) infection A = A549 cells were inoculated with 5 multiplicities of infection of A(H1N1)pdm09 and harvested 7 hours or 24 hours after infection. The cells were subjected to RNA extraction and real-time quantitative polymerase chain reaction to measure the CD55 messenger RNA (mRNA) levels, which were normalized with human GAPDH mRNA B = A549 cells were subjected to the same procedure as described above. Culture medium was collected at indicated time points for human sCD55 enzyme-linked immunosorbant assay

Zhou J, To KK, Dong H, et al. A functional variation in CD55 increases the severity of 2009 pandemic H1N1 influenza A virus infection. J Infect Dis 2012; 206:495.

Risposta immunitaria del virus pandemico del 2009

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In un altro studio, le persone di mezza età che erano naive per l'influenza H1N1 del 2009 presentavano anticorpi IgG contro antigeni dell’emoagglutinina che avevano una minore avidità per l'antigene H1 del 2009 rispetto a quelli degli anziani. I pazienti con grave influenza A/H1N1 pandemica presentavano alti titoli sia di anticorpi IgG sierici che di immunocomplessi polmonari ma con bassa avidità per gli antigeni dell’emoagglutinina A/H1N1 pandemica. Inoltre, la deposizione di C4d, un marker di attivazione del complemento, era presente nei polmoni di pazienti con malattia fatale. Questi risultati suggeriscono che gli anticorpi non protettivi pre-esistenti potrebbero contribuire a determinare una forma grave della malattia osservata negli adulti di mezza età con infezione da influenza pandemica

C4d detection in representative slides from lung sections of 2 of 6 fatal 2009 H1N1 infected middle-aged patients showing extensive peribronchiolar IC-mediated complement activation.

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Monsalvo AC, Batalle JP, Lopez MF, et al. Severe pandemic 2009 H1N1 influenza disease due to pathogenic immune complexes. Nat Med 2011; 17:195.

Epidemiologia della pandemia del 2009

Fineberg HV. Pandemic preparedness and response--lessons from the H1N1 influenza of 2009. N Engl J Med 2014; 370:1335. Khan K, Arino J, Hu W, et al. Spread of a novel influenza A (H1N1) virus via global airline transportation. N Engl J Med 2009; 361:212. Morens DM, Taubenberger JK, Fauci AS. The 2009 H1N1 pandemic influenza virus: what next? MBio 2010; 1.

Nel marzo 2009, in Messico è stato notato un focolaio di malattie respiratorie, che alla fine è stato identificato come correlato all'influenza A/H1N1. L'epidemia si è diffusa rapidamente negli Stati Uniti, in Canada e in tutto il mondo a seguito di viaggi aerei. Nel giugno 2009, il WHO ha innalzato il livello di allarme pandemico al livello più alto, la fase 6, indicando una diffusa trasmissione comunitaria su almeno due continenti Nel settembre 2010, è stato stimato che circa il 59% della popolazione degli Stati Uniti era immune all'influenza A/H1N1 pandemica da infezione naturale, immunizzazione o immunità preesistente che si è sviluppata a seguito di infezione remota con ceppi correlati

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Durante la pandemia dell'influenza H1N1, oltre il 99% degli isolati dell'influenza A sottotipizzati in Europa e negli Stati Uniti erano influenza A/H1N1 pandemica Negli Stati Uniti, la prima ondata dell'influenza A/H1N1 pandemica si è verificata nella primavera del 2009 ed è stata seguita da una seconda ondata nell’autunno successivo. L’influenza ha raggiunto il picco nell’ottobre del 2009 e poi si è ridotta rapidamente al di sotto dei livelli di base nel gennaio 2010 Un'elevata percentuale di visite ambulatoriali per malattia simil-influenzale si è verificata in media 14 giorni dopo l'apertura delle scuole, il che suggerisce che la trasmissione nelle scuole catalizzava la trasmissione a livello comunitario

Jhung MA, Swerdlow D, Olsen SJ, et al. Epidemiology of 2009 pandemic influenza A (H1N1) in the United States. Clin Infect Dis 2011; 52 Suppl 1:S13. Chao DL, Halloran ME, Longini IM Jr. School opening dates predict pandemic influenza A(H1N1) outbreaks in the United States. J Infect Dis 2010; 202:877. Shrestha SS, Swerdlow DL, Borse RH, et al. Estimating the burden of 2009 pandemic influenza A (H1N1) in the United States (April 2009-April 2010). Clin Infect Dis 2011; 52 Suppl 1:S75.

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Il tasso di infezione negli Stati Uniti è stato più alto tra gli individui di età ≤ 24 anni. Tra aprile 2009 e aprile 2010, negli Stati Uniti sono stati stimati un totale di 61 milioni di casi, suddivisi nelle seguenti fasce d’età: • 20 milioni di casi da 0 a 17 anni; • 35 milioni di casi da 18 a 64 anni; • 6 milioni di casi nei >65 anni. In Inghilterra un'indagine sierologica cross-sectional che ha confrontato i campioni di siero nel 2008 e nel 2009 ha suggerito che circa un bambino su tre aveva contratto un'infezione da influenza A/H1N1 pandemica. Le infezioni da influenza A/H1N1 pandemica non erano comuni nelle persone di età >65 anni, probabilmente a causa dell'immunità preesistente contro virus influenzali antigenicamente simili che circolavano prima del 1957

Shrestha SS, Swerdlow DL, Borse RH, et al. Estimating the burden of 2009 pandemic influenza A (H1N1) in the United States (April 2009-April 2010). Clin Infect Dis 2011; 52 Suppl 1:S75. | Belshe RB. Implications of the emergence of a novel H1 influenza virus. N Engl J Med 2009; 360:2667. | Miller E, Hoschler K, Hardelid P, et al. Incidence of 2009 pandemic influenza A H1N1 infection in England: a cross-sectional serological study. Lancet 2010; 375:1100.

Tassi di infezione della pandemia del 2009 (1/2)

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Tassi di infezione della pandemia del 2009 (2/2)

Shrestha SS, Swerdlow DL, Borse RH, et al. Estimating the burden of 2009 pandemic influenza A (H1N1) in the United States (April 2009-April 2010). Clin Infect Dis 2011; 52 Suppl 1:S75. Belshe RB. Implications of the emergence of a novel H1 influenza virus. N Engl J Med 2009; 360:2667. Miller E, Hoschler K, Hardelid P, et al. Incidence of 2009 pandemic influenza A H1N1 infection in England: a cross-sectional serological study. Lancet 2010; 375:1100.

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Similmente a quanto avviene con l'influenza stagionale, è stato osservato che la contagiosità dell'influenza A/H1N1 pandemica iniziava il giorno prima dell'insorgenza dei sintomi e spesso persisteva per 5-7 giorni o più a lungo in individui immunocompetenti. Periodi di contagiosità anche più lunghi si sono verificati nei bambini (specialmente i bambini piccoli), negli anziani, nei pazienti con malattie croniche e negli ospiti immunocompromessi La clearance ritardata del virus dal rinofaringe è stata osservata soprattutto nei pazienti che hanno sviluppato sindrome da distress respiratorio acuto o che hanno avuto una malattia fatale. Inoltre la quantità di virus trasmesso era maggiore durante i primi due o tre giorni di malattia

Nasopharyngeal viral load in patients with different clinical severity, according to number of days after symptom onset (A) and to number of days after initiation of oseltamivir treatment

Trasmissione della pandemia del 2009

Lessler J, Reich NG, Cummings DA, et al. Outbreak of 2009 pandemic influenza A (H1N1) at a New York City school. N Engl J Med 2009; 361:2628. Chen MI, Lee VJ, Lim WY, et al. 2009 influenza A(H1N1) seroconversion rates and risk factors among distinct adult cohorts in Singapore. JAMA 2010; 303:1383. Chowell G, Echevarría-Zuno S, Viboud C, et al. Characterizing the epidemiology of the 2009 influenza A/H1N1 pandemic in Mexico. PLoS Med 2011; 8:e1000436.

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Caratteristiche della pandemia del 2009 (1/2)

Il periodo di incubazione mediano stimato è stato di circa 1,5-3 giorni. I focolai di infezione da influenza A/H1N1 pandemica sono stati localizzati negli: asili nido, campeggi, scuole, università e personale militare. In uno studio condotto a Singapore, i tassi di sieroconversione erano sostanzialmente più alti tra il personale militare (29%) rispetto ai membri della comunità (14%) o al personale ospedaliero (7%) L'età più giovane della coorte militare rispetto alle altre coorti potrebbe essere stata almeno parzialmente responsabile di questa differenza. Inoltre uno studio che ha caratterizzato l'epidemiologia dell'influenza A/H1N1 pandemica in Messico, ha suggerito che la chiusura obbligatoria di 18 giorni delle scuole e altre misure attuate a Città del Messico hanno comportato una riduzione del 29-37% nella trasmissione dell'influenza nella primavera del 2009

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Caratteristiche della pandemia del 2009 (2/2)

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Tasso d'attacco della pandemia del 2009 (2/2)

Chowell G, Echevarría-Zuno S, Viboud C, et al. Characterizing the epidemiology of the 2009 influenza A/H1N1 pandemic in Mexico. PLoS Med 2011; 8:e1000436. Cowling BJ, Chan KH, Fang VJ, et al. Comparative epidemiology of pandemic and seasonal influenza A in households. N Engl J Med 2010; 362:2175.

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Mortalità della pandemia del 2009

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Tra aprile 2009 e agosto 2010, sono stati segnalati in tutto il mondo 18.500 decessi causati da influenza A/H1N1 pandemica. Tuttavia, questo numero è probabilmente solo una frazione del numero totale di decessi correlati all'influenza. Utilizzando la modellizzazione matematica, è stato stimato che tra 100.000 e 400.000 morti respiratorie e tra 46.000 e 180.000 morti cardiovascolari sono state associate all’influenza A/H1N1 pandemica del 2009. Pertanto, il numero stimato di decessi associati alla pandemia era da 10 a 15 volte superiore al numero riportato di decessi correlati all'influenza confermati in laboratorio

L'influenza A (H7N9) è uno dei sottogruppi di virus influenzali che normalmente circolano tra gli uccelli. Fino a poco tempo fa questo virus non era stato trovato negli esseri umani Al momento, vi sono informazioni limitate sulla portata della malattia causata dal virus e sulla fonte di esposizione. La malattia è preoccupante perché la maggior parte dei pazienti è stata gravemente malata. Finora non vi è alcuna indicazione che possa essere trasmessa tra gli esseri umani, ma le diverse modalità di trasmissione sia animale-uomo che uomo-uomo sono oggetto di molti studi

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WHO. Analysis of recent scientific information on avian influenza A(H7N9) virus. http://www.who.int/influenza/human_animal_interface/avian_influenza/riskassessment_AH7N9_201702/en/

L'emergenza del virus influenzale A (H7N9)

Vi sono dati contrastanti sul fatto che i tassi di attacco secondario siano più alti con l'influenza A/H1N1 pandemica rispetto a quella stagionale. Uno studio condotto in Messico ha stimato che il tasso di attacco secondario del ceppo pandemico era del 22-33%, rispetto al 5-15% dell'influenza stagionale Al contrario, in uno studio condotto ad Hong Kong, i tassi di attacco secondario tra i contatti familiari dei pazienti indice sono stati dell'8% per l'influenza A/H1N1 pandemica e del 9% per i virus dell'influenza stagionale

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Tasso d'attacco della pandemia del 2009 (1/2)