TOPIC 1: I vaccini antinfluenzali del ventunesimo secolo

INIZIA IL MODULO

CORSO FAD: PROTEGGERE DALL’INFLUENZA CON LA VACCINAZIONE

MODULO 1: I vaccini antinfluenzali

Autori: Emanuele Montomoli, Professore Ordinario in Igiene e Medicina Preventiva Università degli Studi di Siena

The influenza virus

Uomo Animale

Kingsbury DW. Virology, IInd edition, New York; 1990. p. 1076-87 Keiji Fukuda et al, Vaccines, 2004

Virus FLU C

ORTHOMYXOVIRIDAE

Virus ad RNA

Uomo

TAPPA 2: VACCINAZIONE - I VACCINI ANTINFLUENZALI DEL VENTUNESIMO SECOLO

Virus FLU A

• The Influenza viruses are members of the Orthomyxoviridae, a family of RNA viruses. They are single-stranded, helically shaped viruses. They are then divided into three genera: influenzavirus A, influenzavirus B and influenzavirus C, based on antigenic differences in two major structural proteins, the nucleoprotein (NP) and the matrix protein (M).(Keiji Fukuda et al, in Vaccines, 2004) • Influenza A viruses naturally infect humans, causing epidemics and pandemics of respiratory disease. Influenza viruses also infect poultry, pigs, horses and occasionally sea mammals. Interspecies transmission of influenza A viruses has been well documented and can result in severe illness, as amply demonstrated by the 1997 transmission of an influenza A (H5N1) virus from poultry (= volailles) to humans • Although influenza B virus infection of seals (phoques) in the Netherlands has been documented, influenza B virus appears to naturally infect primarily only humans and cause epidemics every few years • Influenza C viruses appear to infect only humans and pigs and usually cause sporadic cases or localized outbreaks of less severe upper respiratory tract infection in children and young adults (Keiji Fukuda et al, in Vaccines, 2004) Vaccination programmes are, therefore, targeted at preventing influenza A and B Complementary information: As the term myxo (from the Greek myxa, meaning mucus) attests, the Orthomyxoviridae have special affinities for mucopolysaccharides and glycoproteins (in particular, for sialic acid-containing receptors on cell surfaces) The divisions in three types are based on the antigenic differences between their nucleoprotein (NP) and matrix (M) protein antigens

Influenza Viruses Classification

Virus FLU B

1 di 22

Gli Antigeni interni • Definiscono la TIPO-specificità : A, B o C • Immunogenicità + Gli Antigeni di superficie • Emoagglutinina: ruolo nell’adesione virale alle cellule • Neuraminidasi: ruolo nella penetrazione virale    nella cellule e nel rilascio di nuovi virus • Definiscono la SOTTO-TIPO specificità per il Virus di Tipo     A, ad es. : H1N1, H3N2 • Immunogenicità +++

Bridges CB et al. Inactivated influenza vaccines. In: Plotkin S, Orenstein W, Offit P. editors. Vaccines. 5th edition. Elsevier; 2008. p. 259-290.

2 di 22

I due tipi antigenici del virus influenzale

Variazione Antigenica dei Virus Influenzali

3 di 22

Betts FR, Douglas RG, Mandell GL, Douglas RG, Bennett JE. Principles and practice of infectious diseases, 3rd ed.; 1990;39:1306-25

• È frequente per l’influenza A, meno per il tipo B • Previene l’immunità nella popolazione • Coinvolge principalmente gli antigeni esterni: HA e NA • Esistono due tipi di mutazione a seconda dell’entità della variazione segmentaria dell’RNA:    - DRIFT Antigenico (per virus A e B)    - SHIFT Antigenico (per virus A)

The genome of the influenza virus

4 di 22

5 di 22

ANTIGENICSHIFT and DRIFT

Drift antigenico dei Virus Influenzali

Sono modificazioni minori nell’HA o nella NA

Mammette A, Les virus influenza, dans "Virologie Médicale" Presse Univ Lyon 2002, p. 407- 420

EPIDEMIE ANNUALI

6 di 22

ANTIGENIC DRIFT

7 di 22

PANDEMIA

ANTIGENIC SHIFT

8 di 22

Consiste in variazioni genomiche maggiori ed improvvise

Shift antigenico dei Virus Influenzali, comparsa di un “nuovo” virus

9 di 22

• I virus antinfluenzali sono caratterizzati da un’ampia variabilità antigenica dovuta    alle mutazioni che interessano il loro genoma RNA1 • Caratteristiche diverse tra i virus influenzali:1    - Rapido drift dei virus H3N2    - Co-circolazione di due lineaggi distinti over some 25 years of antigenically      and genetically distinct lineages of Influenza B viruses • Le modificazioni antigeniche comportano la necessità di adattare ogni anno la composizione    del vaccino antinfluenzale per assicurare che rimanga efficace2

(1) Hay AJ, et al. The evolution of human influenza viruses. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2001; 356(1416): 1861-70 (2) Hannoun C. The evolving history of influenza viruses and influenza vaccines. Expert Rev Vaccines. 2013 Sep;12(9):1085-94

Evoluzione dei virus influenzali

10 di 22

Wong et al. Traditional and new influenza vaccines. Clin Microbiol Rev 2013; 26(3):476-92

11 di 22

La storia dell’influenza e dei vaccini

Sridhar et al. Vaccines 2015

12 di 22

Costituzione dei vaccini antinfluenzali

• a virus intero inattivato: contiene particelle virali    complete ed inattivate • split: contiene particelle virali disgregate    ed altamente purificate • a sub-unità: contiene solo gli antigeni purificati HA ed NA • virosomale: contiene l’involucro virale “ricostruito” • adiuvati: contiene gli antigeni adsorbiti con un adiuvante • live attenuated: contenente virus viventi attenuati • recombinant: contenenti epitopi prodotti    su altri organismi

13 di 22

Differenti piattaforme

14 di 22

Cross Section of an Embryonated Hens' Egg

No hens - no eggs - no vaccines

Bulletin of the World Health Organization, 1995, 73 (4): 431-435

Memoranda/Memorandum Cell culture as a substrate for the production of influenza vaccines: Memorandum from a WHO meeting Influenza has been a significant public health problem worldwide, with three pandemics during the past century. Immunization is the most effective measure to control an influenza pandemic. Since rapid production of large amounts of influenza vaccine depends on the availability of fertile hens’ egg to grow the viruses, there is an urgent need for the development of alternative cell culture systems, which would allow rapid scale-up of production in the event of a pandemic. This WHO meeting discussed the results of studies from several laboratories on the cultivation of influenza viruses in stable cell line, and made recommendations for further work

15 di 22

La base dell’adiuvante MF59 è lo squalene, un olio “tripenoide idrocarbonico” (C30H50) prodotto anche dalle piante e presente in molti cibi. Lo squalene commerciale è prodotto dal fegato di “spinydogfish”, che è la più abbondante specie di squalo. Lo squalene utilizzato in MF59 è lo stesso di quello utilizzato nell’industria cosmetica ma in quantità molto inferiore

Gli ADIUVANTI (1/2)

16 di 22

Del Giudice et al. An MF59-adjuvanted inactivated influenza vaccine containing A/Panama/1999 (H3N2) induced broader serological protection against heterovariant influenza virus strain A/Fujian/2002 than a subunit and a split influenza vaccine. Vaccine. 2006 Apr 12;24(16):3063-5

Immunogenicità verso ceppi eterovarianti - Anziani ≥ 65 anni

17 di 22

Gli ADIUVANTI (2/2)

18 di 22

(1) Hannoun C. The evolving history of influenza viruses and influenza vaccines. Expert Rev Vaccines. 2013 Sep;12(9):1085-94 (2) WHO Weekly Epidemiological Record, No. 40, 2 October 1998, 73, 305

WHO reviews recommendations twice a year • Since 1999, two vaccine compositions    recommended annually:2    - Mid- February –recommendation for the following      northern hemisphere    - September – recommendation for the following    southern hemisphere • WHO provides guidanceon which B strain,    based on epidemiological data1 • The choice does not always eflect the circulating    strain in te following season, leading tomismatch1

Produzione vaccini FLU (1/3)

WHO composizione vaccino 2018-2019 It is recommended that quadrivalent vaccines for use in the 2018-2019 northern hemisphere influenza season contain the following:     - an A/Michigan/45/2015 (H1N1)pdm09-like virus;     - an A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016 (H3N2)-like virus;     - a B/Colorado/06/2017-like virus (B/Victoria/2/87/ lineage); and     - a B/Phuket/3037/2013-like virus (B/Yamagata/16/88 lineage) It is recommended that the influenza B virus component of trivalent vaccines for use in the 2018-2019 northern hemisphere influenza season be a B/Colorado/06/2017-like virus of the B/Victoria/2/87-lineage

Produzione vaccini FLU (2/3)

19 di 22

• Stringenti requisiti normativi dell'UE si applicano per l'intero processo produttivo, con gran parte del tempo di produzione speso sui controlli di qualità1,2 • Due volte l'anno un nuovo ciclo produttivo deve essere gestito e completato entro un lasso di tempo massimo di sei mesi3 • più di 400 milioni di dosi consegnate ogni anno in tutto il mondo4

20 di 22

Produzione vaccini FLU (3/3)

(1) Development of vaccines. Available on Sanofi Pasteur website at: http://www.sanofipasteur.us/essentials/development (2) The challenges on production. Available on Sanofi Pasteur website at: http://www.sanofipasteur.com/en/commitment/challenges_of_production/ (3) Matthews JT. Egg-Based Production of Influenza Vaccine: 30 Years of Commercial Experience. The Bridge Vol. 36, No. 3, 2006. https://www.nae.edu/19582/Bridge/EngineeringandVaccineProductionforanInfluenzaPandemic/Egg-BasedProductionofInfluenzaVaccine30YearsofCommercialExperience.aspx (4) International Federation of Pharmaceutical Manufacturers & Associations (IFPMA). Influenza Vaccine Research & Development. 2013.

Test di inibizione dell’emoagglutinazione (HI) è il test di riferimento dell’autorità regolatoria, scelto come metodo principale di valutazione della risposta immunitaria

21 di 22

Test di inibizione dell’emoagglutinazione (HAI) – misurazione del tasso di anticorpi contro l’emoagglutinina (HA) Il test si basa sulla capacità degli anticorpi specifici contro l’influenza, presenti nel siero di individui che sono stati infettati dal virus o sono stati vaccinati con successo, di inibire l’agglutinazione dei globuli rossi indotta dalle molecole di emoagglutinina (HA) dei virus

• Emagglutinina (HA) è il maggior antigene del virus dell’influenza e il primo target degli anticorpi neutralizzanti • Livelli sierici di anticorpi anti-HA sono misurati dal test di inibizione dell’emoagglutinina (HI)

Come si misurano gli anticorpi?

Criteri EMA di immunogenicità

22 di 22

HAI CONCLUSO IL MODULO Clicca su "Torna ai moduli formativi"